Identification of genomic imbalances in oral clefts

Abstract Objective This article presents a clinical and cytogenomic approach that focuses on the diagnosis of syndromic oral clefts (OCs). Methods The inclusion criteria were individuals with OC presenting four or more minor signs and no major defects (non-syndromic oral clefts [NSOCs]) as well as individuals with OC presenting at least another major defect, regardless of the number of minor signs (syndromic oral clefts [SOCs]). The exclusion criteria included NSOC with less than four minor signs, SOC with known etiology, as well as atypical oral clefts. Results Of 1647 individuals with OC recorded in the Brazilian Database of Craniofacial Anomalies, 100 individuals were selected for chromosome microarray analysis (CMA). Among these, 44 individuals were clinically classified as NSOC and 56 as SOC. CMA was performed for both groups, and abnormal CMA was identified in 9%, all previously classified as SCO. The clinical and CMA data analyses showed a significant predominance of abnormal CMA in individuals classified as SOC (p = 0.0044); prematurity, weight, length, and head circumference at birth were significantly lower in the group with abnormal CMA. Besides, minor signs were significantly higher in this group (p = 0.0090). Conclusion The rigorous selection of cases indicates that the significant variables could help in early recognition of SOC. This study reinforces the importance of applying the CMA technique to establish the diagnosis of SOC. This is an important and universal issue in clinical practice for intervention, care, and genetic counseling.

Estudo multicêntrico da época do diagnóstico de fendas orais / Time of diagnosis of oral clefts: a multicenter study

OBJETIVO: Determinar a época do diagnóstico de fendas orofaciais típicas em diferentes regiões brasileiras e sua influência na idade da correção cirúrgica. MÉTODO: Estudo prospectivo, descritivo e transversal realizado em centros médicos do Sudeste, Sul e Nordeste do Brasil. Fonoaudiólogos e geneticistas treinados realizaram entrevista, previamente validada, com pais de crianças afetadas. Utilizaram-se os programas Epi-Info e SPSS. Adotou-se nível de significância de 5 por cento (p < 0,05). RESULTADOS: A amostra contou com 215 entrevistas para análise: 21,9 por cento (47) aplicadas no Sudeste, 51,1 por cento (110) no Sul e 27 por cento (58) no Nordeste. A renda mensal no Sudeste foi maior (p < 0,05). A fenda labiopalatal foi encontrada em 61,4 por cento (132) dos casos, a palatal, em 20,9 por cento (45), e a labial, em 17,7 por cento (38). Em 75,3 por cento (162) dos casos, o diagnóstico ocorreu na maternidade, em 14 por cento (30), no pré-natal e, em 10,2 por cento (22), após a alta da maternidade. O Sudeste apresentou maior frequência de diagnóstico pré-natal (27,7 por cento), possivelmente relacionada ao maior poder aquisitivo e a oportunidades de investigação. Dos diagnósticos em maternidades, 74,4 por cento ocorreram no Nordeste. Entretanto, não houve diferença na comparação entre época de diagnóstico, região e idade da primeira cirurgia. CONCLUSÃO: Considerando que o diagnóstico é mais frequente em maternidades, sugere-se o treinamento das equipes de saúde desses locais, visando efetiva coordenação do atendimento inicial. Apesar da época do diagnóstico não influenciar a idade das cirurgias, ela favorece o planejamento dos cuidados neonatais e terapêuticos dos afetados.

OBJECTIVE: To determine the time of diagnosis of typical orofacial clefts in different Brazilian regions and its influence on age at surgical correction. METHOD: This was a prospective, descriptive, cross-sectional study conducted in medical centers in the Southeast, South, and Northeast of Brazil. Trained speech therapists and geneticists interviewed the parents of affected children using a previously validated questionnaire. Epi-Info and SPSS were used for data analysis. Significance level was set at 5 percent (p < 0.05). RESULTS: The sample consisted of 215 interviews conducted in the following regions: 21.9 percent (47) in the Southeast, 51.1 percent (110) in the South, and 27 percent (58) in the Northeast. Monthly family income was higher in the Southeast (p < 0.05). Cleft lip and palate were found in 61.4 percent (132) of cases, cleft palate in 20.9 percent (45), and cleft lip in 17.7 percent (38). Diagnosis occurred in the maternity ward in 75.3 percent (162) of cases, during the prenatal period in 14 percent (30), and after hospital discharge in 10.2 percent (22). The Southeast had a higher frequency of prenatal diagnosis (27.7 percent), possibly related to greater purchasing power in this region and greater availability of prenatal investigation. Of all cases diagnosed in the maternity ward, 74.4 percent occurred in the Northeast. However, no significant difference was found when comparing time of diagnosis, region, and age at first surgery. CONCLUSION: Considering that diagnosis is more common in the maternity ward, local health care teams should be trained in order to effectively improve the initial care of these patients. Although time of diagnosis did not affect age at surgery, it favors the planning of neonatal care and treatment of affected infants.

Atypical chromosome abnormalities in acute myeloid leukemia type M4

This study reports an adult AML-M4 patient with atypical chromosomal aberrations present in all dividing bone marrow cell at diagnosis: t(1;8)(p32.1;q24.2), der(9)t(9;10)(q22;?), and ins(19;9)(p13.3;q22q34) that may have originated transcripts with leukemogenic potential.

Frequency of the BCR/ABL rearrangements and associated alterations detected by FISH during monitoring of patients taking imatinib mesylate in isolation / Freqüência do rearranjo BCR/ABL e alterações associadas detectadas por FISH no monitoramento de pacientes em uso exclusivo do mesilato de imatinibe

The introduction of imatinib mesylate as treatment of chronic myelogenous leukemia has saved many patients, but the success of therapy is hampered by resistance and possible non-destruction of the malignant clone. This article describes the cytogenetic responses and abnormal cytogenetic patterns involving the ABL and BCR genes detected by FISH in patients who use exclusively imatinib. The results showed that other alterations involving the BCR and ABL genes do not seem to be related to resistance to the drug as they occur in low frequencies and can not be associated to the cytogenetic response or to the time of treatment. Moreover, the response to imatinib seems to be individual and unpredictable, independent of the time of treatment and of its initiation after diagnosis.

A introdução do mesilato de imatinibe como tratamento da leucemia mielóide crônica tem salvado muitos pacientes, mas o sucesso da terapia tem sido prejudicado pela resistência e possível não destruição do clone maligno. Este artigo descreve a resposta citogenética e padrões citogenéticos anormais envolvendo os genes ABL e BCR detectados por FISH em pacientes em uso exclusivo de imatinibe. Os resultados mostraram que outras alterações envolvendo os genes BCR e ABL não parecem estar relacionadas à resistência à droga, elas ocorrem em baixas freqüências e podem não estar associadas à resposta citogenética ou ao tempo de tratamento. Contudo, a resposta ao imatinibe parece ser individual e imprevisível, independente do tempo e do início do tratamento após o diagnóstico.

Análise do rearranjo BCR/ABL por bandamento GTG e FISH: comparação das freqüências ao diagnóstico da LMC / Analysis of the BCR/ABL rearrangement by GTG banding and FISH: A comparison of frequencies at diagnosis of CML

A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa clonal caracterizada pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph). Este cromossomo é resultante de uma translocação t(9;22) (q34;q11) que justapõe os genes BCR e ABL. A detecção do cromossomo Ph e/ou do rearranjo BCR/ABL, uma vez que este último é submicroscópico em alguns casos, é fundamental, pois não somente contribui para transformação leucêmica, mas também interfere no sucesso do tratamento. Sua detecção é, portanto, fundamental para o diagnóstico, prognóstico e terapêutica. Este trabalho teve como objetivos estudar a freqüência do cromossomo Ph ou rearranjo BCR/ABL nas células da medula óssea de pacientes portadores de LMC ao diagnóstico, com uso das técnicas de bandamento GTG e FISH, e comparar os resultados obtidos com as duas técnicas. O cromossomo Ph e o rearranjo foram observados em 100 dos casos analisados nas diferentes técnicas.Em alguns casos a freqüência do cromossomo Ph, detectado por GTG foi maior do que a do rearranjo molecular BCR/ABL detectada por FISH. A técnica de FISH também identificou alterações inespecíficas envolvendo os genes BCR e/ou ABL. Ambas as técnicas foram fundamentais para os resultados obtidos e, portanto, devem ser usadas como complementares na análise de células da medula óssea de pacientes com LMC ao diagnóstico

Sirenomelia: A case report

Caudal regression syndrome is a congenital malformation described by various degrees of developmental failure, which the most extreme and rare form is known as sirenomelia or mermaid syndrome. The associated malformations comprise anorectal, vertebral, urological, genital, and lower limb anomalies. We reported pathological findings of sirenomelia in a female stillborn with breech presentation that was born by normal vaginal delivery at 35 weeks of pregnancy following an uneventful pregnancy of a 31-year-old woman. Physical examination at birth showed normal facies, fusion of the lower limbs with bilateral presence of hip, knee, and ankle joints, sacral meningocele, omphalocele, agenesia of female external genitalia, of anus, and of cervical vertebrae. The sirenomelia etiology is still unknown but there are suggestions of genetic and teratogenic factors involvement that were not identified in the present case. The association with the agenesis of cervical vertebrae is rare and only one case described previously in the literature was reported

Leucemia mielóide crônica e o sistema Fas-FasL / Chronic myeloid leukemia and the Fas-FasL system

Com os avancos terapêuticos que incluem o mesilato de imatinibe, o transplante de medula óssea e a infusão de linfócito do doador, a perspectiva de vida dos portadores de leucemia mielóide crônica (LMC) tem aumentado significativamente e a doenca pode não ser fatal. No entanto, os mecanismos biológicos que privilegiam a selecão das células hematopoéticas malignas sobre as células normais na LMC, responsáveis pelo insucesso terapêutico em muitos casos, ainda não estão totalmente esclarecidos. Alteracões no processo de apoptose celular e escape das células leucêmicas à resposta imune antitumoral poderiam explicar, em parte, a vantagem seletiva dessas células. O processo de apoptose celular pode ser desencadeado pelas vias intrínseca ou extrínseca. A extrínseca é dependente da interacão de receptores de morte celular, como a ligacão do receptor Fas com seu receptor, o Fas ligante (FasL). A expressão diminuída de Fas e aumentada de FasL na célula leucêmica podem aumentar sua sobrevida tornando-a resistente à apoptose. Esse artigo descreve a relacão entre LMC e o sistema Fas/FasL, sua possível importância no prognóstico e escape das células leucêmicas à resposta imune.

Diagnóstico de hemoglobinopatias em recém-nascidos do Hospital de Base de São José do Rio Preto-SP / Diagnosis of hemoglobinopathies in newborn babies in Hospital de Base, São José do Rio Preto, SP, Brazil

The neonatal period is considered the most effective for the screening of hemoglobinopathies. This allows prophylaxis and prevention, improving the patient's survival and guidance of parents and heterozygote carriers. The present work aims at the early detection of abnormal hemoglobins, the establishment of standard analysis and to examine the viability of the prevention program. Blood samples were collected by heel stick and from blood cord of children born in the Hospital de Base São José do Rio Preto, from April 1998 to November 1999. Electrophoresis and cytological, biochemical, cromatographic analyses were made for abnormal hemoglobin characterization. A total of 1,478 neonatal blood samples were analyzed in which 14.62% presented with hemoglobins alterations: 3.32% had Hb S; 0.61% had Hb C; 7.44% were suggestive of alpha thalassemia; 1.55% were suggestive of beta thalassemia, and 1.70% had alpha/beta thalassemia interactions. The samples collected from the blood cord showed better results in all analyses while the blood samples collected by heel stick on filter paper, were applicable to only specific methodologies. The routine laboratory methods allowed identification of the thalassemic and variant forms, and isoelectric focusing presented sensitivity only for variant identification in this age range. The suspected cases were reassessed after six months, which permitted genetic counseling of their family members and clinic attendance. A multidisciplinary approach in programs of this kind is fundamental for its success.

A importância do gene p53 na carcinogênese humana / The importance of the p53 gene in human carcinogenesis

Existem várias razões que justificam o título de "guardião do genoma" do gene P53. Seu envolvimento, direto ou indireto, tem sido observado na etiopatogenia de praticamente todas as neoplasias humanas, incluindo as leucemias e linfomas. Conhecer seus mecanismos de ação é fundamental para compreender os aspectos moleculares da carcinogênese. O presente trabalho apresenta uma revisão sobre as características deste gene e sua importância no diagnóstico, prognóstico e terapêutica, o que faz dele um alvo em potencial das estratégias de terapia gênica.

Hemoglobina Köln diagnosticada em programa de triagem neonatal em Säo José do Rio Preto, SP / Köln Hemoglobin found in Neonatal Screening Program in Säo José do Rio Preto, Säo Paulo, Brazil

Alteraçöes genéticas em que a mutaçäo de aminoácidos nas globinas afeta a estrutura da molécula tornando-a instável säo classificadas como hemoglobinas instáveis. Devido à grande diversidade dos pontos de mutaçöes por substituiçöes e deleçöes de aminoácidos, as formas de instabilizaçäo se apresentam muito variadas. A hemoglobina Köln é a variante instável descrita com maior freqüência na literatura e a terceira descoberta no Brasil, as outras säo Hb Niterói e Hb Hasharon. Anemia moderada, icterícia e presença de urina escura caracterizam as manifestaçöes clínicas da Hb Köln. Em programa de triagem neonatal identificamos uma criança com suspeita de heterozigose para hemoglobina Köln, confirmada por procedimentos eletroforéticos e HPLC. Avaliaçöes por diferentes metodologias laboratoriais e estudo familiar auxiliam no diagnóstico precoce, possibilitando minimizar os sintomas decorrentes da hemoglobina anormal e a realizaçäo do aconselhamento genético e educacional destas alteraçöes hereditárias

Estudo cromossômico no sangue periférico de pacientes com diferentes tipos de leucemia do Hospital de Base, São José do Rio Preto - SP / Chromosomal study of peripheral blood in patients with different types of leukemia from Hospital de Base, São José do Rio Preto - SP

A análise das alterações cromossômicas em leucemias tem uma aplicação direta no diagnóstico, prognóstico e tratamento dos pacientes. Além disso, permite o entendimento dos processos biológicos envolvidos na carcinogênese. Este trabalho apresenta os resultados do estudo cariotípico de 51 casos de diferentes tipos de leucemias. Os cromossomos foram obtidos através de cultura de células de sangue periférico, realizadas por 24 ou 48 horas, sem estimulação mitogênica. Em 74 por cento dos pacientes foram observadas anomalias cromossômicas clonais como translocações, deleções, monossomias e trissomias. Muitas alterações foram compatíveis com outras previamente descritas e outras não, como a translocação envolvendo os cromossomos 9 e 22, que origina o cromossomo Philadelphia e uma translocação complexa envolvendo os cromossomos 4, 7 e 11. Os resultados reforçam a importância da análise cromossômica em leucemia e seus benefícios para o paciente.

The analysis of chromosomal changes inleukemia has had a direct involvement in thediagnosis, prognosis and treatment of patients.Furthermore, it has allowed the understandingof biological processes involved in carcinogenesis.This work presents the results of a kariotypic studyof 51 cases of different types of leukemia. Thechromosomes were obtained through a 24 or 48hour culture of cells of the peripheral blood withno mitogenic stimulation. In 74,5% of patientsclonal chromosomic abnormalities were observedsuch as translocations, deletions, monosomiesand trisomies. Many of the alterations weresimilar to results previously published andothers were not such as the translocationinvolving the chromosomes 9 and 22, whichleads to the Philadelphia chromosome and thecomplex translocation involving thechromosomes 4, 7 and 11. The resultsemphasized the importance of chromosomalanalysis in leukemia, its benefits to the patientand to the knowledge of the biologicalmechanisms involved in this pathology.

Anomalias cromossômicas em tumores sólidos: aspectos biológicos e aplicaçöes diagnósticas + / Chromosome anomalies in solid tumores: biological aspects and diagnostic aplications

A análise citogenética de tumores sólidos tem sido amplamente estimulada pela escassez de informaçöes ora disponíveis e pela identificaçåo de certas aberraçöes cariotípicas que se associam a manifestaçöes citológicas e clínicas peculiares e com a resposta à terapia, em casos de neoplasias hematológicas, assim como pela necessidade de esclarecer aspectos da biologia a célula tumoral para propiciar o controle mais efetivo da malignidade. Neste artigo såo descritos os achados citogenéticos em 5 pacientes com neoplasias malignas, evidenciando a ocorrência de heterogeneidade genética inter e intratumoral, provavelmente decorrente de instabilidade genética. Tal fenômeno expressa-se, principalmente, pela presença de vários clones celulares nåo relacionados citogeneticamente, em um mesmo tumor e de fusöes teloméricas múltiplas, assim como pela alta freqüência de células com diversas aberraçöes cromossômicas raras de diferentes tipos. A contribuiçåo da citogenética ao diagnóstico diferencial entre tumores semelhantes histologicamente, como o ameloblastoma e o carcinoma adenocístico de glândula salivar, é também ilustrada